Noninvaziv prenatal tarama testleri (NİPT), hamilelik sırasında fetusun genetik yapısını değerlendirmek için kullanılan önemli bir tıbbi gelişmedir. Bu testler, fetusun genetik materyalini analiz etmek için anne kanını kullanır ve bu sayede invaziv yöntemlere (amniyosentez veya koryon villus örneklemesi gibi) gerek duymaz. NİPT, çeşitli genetik anormalliklerin tespitinde yüksek bir doğruluk sağlamaktadır ve prenatal (doğum öncesi) tanıya olanak tanıyan bir araç olarak giderek daha yaygın hale gelmektedir.

NİPT’nin Temel İlkeleri:

NİPT, fetusun genetik materyalini analiz etmek için anne kanındaki serbest fetal DNA (cfDNA) örneklerini kullanır. Bu test, anne kanındaki cfDNA’nın, fetusun plasentadan salınan DNA’sını içerdiği prensibine dayanır. Bu şekilde, fetustan gelen genetik bilgi, anne kanında tespit edilebilir ve genetik anomalilerin belirlenmesi için analiz edilebilir.

Trizomi ve Diğer Genetik Anomalilerin Tespiti:

NİPT, özellikle trizomi 21 (Down sendromu), trizomi 18 (Edwards sendromu) ve trizomi 13 (Patau sendromu) gibi yaygın genetik anomalilerin tespitinde kullanılır. Bu genetik bozukluklar, normalde çift sayıda olması gereken belirli kromozomlardaki ek bir kromozom nedeniyle ortaya çıkar. NİPT, cfDNA analizi yoluyla bu ek kromozomun varlığını tespit ederek bu genetik anomalilerin varlığını belirleyebilir.

NİPT aynı zamanda cinsiyet tayini için de kullanılabilir. Y kromozomunun varlığı, erkek fetusu işaret ederken, X kromozomunun varlığı ise dişi fetusu işaret eder. Bu şekilde, NİPT hem genetik anomalilerin tespitinde hem de cinsiyet tayininde kullanılan bir test haline gelmiştir.

NİPT Gelişmeleri:

Son yıllarda, NİPT teknolojisi üzerinde önemli gelişmeler kaydedilmiştir. Bu gelişmelerin birkaç önemli yönü vardır:

Genetik Anomalilerin Genişletilmiş Taraması:

İlk başlarda NİPT, trizomi 21, 18 ve 13’ün tespiti üzerine odaklanmıştır. Ancak son zamanlarda, NİPT’nin diğer genetik anomalilerin, özellikle cinsiyet kromozom bozukluklarının tespiti gibi genişletilmiş bir tarama yapma potansiyeli olduğu gösterilmiştir. Bu, NİPT’nin kullanımının daha da genişletilmesine ve daha fazla genetik bozukluğun tespit edilmesine olanak sağlamıştır.

Delesyonlar ve NİPT:

Delesyonlar, bir kromozomda genetik materyalin eksik olduğu durumları ifade eder. Özellikle bazı delesyon sendromları, bebeklerde ciddi sağlık sorunlarına yol açabilir. Örneğin, DiGeorge sendromu ve Prader-Willi sendromu gibi sendromlar, delesyonlara bağlı olarak ortaya çıkar. NİPT, delesyonların tespit edilmesinde de etkilidir. NİPT’nin tüm genetik bozuklukları tespit etme yeteneği sınırlıdır. Özellikle nadir delesyon sendromları gibi bazı genetik bozukluklar, NİPT ile tespit edilemeyebilir.

NİPT ile Tek Gen Mutasyonlarının Tespiti:

NİPT, anne kanındaki serbest fetal DNA (cfDNA) analizi yoluyla tek gen mutasyonlarını tespit etmek için kullanılır. İlgili genin DNA dizilimi incelenerek, potansiyel mutasyonlar belirlenebilir. Bu yöntem, yüksek duyarlılık ve özgüllük sağlayarak tek gen mutasyonlarının erken tespitini mümkün kılar. Örneğin, Spinal Müsküler Atrofi (SMA) Hastalığı, kistik fibrozis, talasemi, orak hücreli anemi gibi hastalıklar tek gen mutasyonlarına bağlıdır.

Spinal Müsküler Atrofi (SMA) Hastalığı:

Spinal müsküler atrofi (SMA), sinir hücrelerini etkileyen otozomal resesif bir genetik hastalıktır. SMA, kas zayıflığına ve ilerleyici kas kontrolünün kaybına neden olan bir durumdur. SMA’nın ciddiyeti, hastalığın alt tiplerine bağlıdır.

SMA, SMN1 (Survival Motor Neuron 1) genindeki mutasyonlar nedeniyle oluşur. Normalde, SMN1 geni, sinir hücrelerinde bulunan ve kasların hareketini sağlayan bir protein olan SMN (Survival Motor Neuron) proteinini üretir. SMN proteininin eksikliği, sinir hücrelerinin hasar görmesine ve fonksiyonlarını yerine getirememesine yol açar.

NİPT, SMA hastalığına neden olan SMN1 genindeki mutasyonları tespit etmek için kullanılır. Anne kanındaki serbest fetal DNA analiziyle, SMN1 genindeki mutasyonların varlığı değerlendirilir. Böylece, SMA riski taşıyan fetüslerin erken tespiti ve uygun genetik danışmanlık sağlanabilir.

Kistik Fibrozis:

Kistik fibrozis, otozomal resesif geçişli bir genetik hastalıktır. Hastalık, CFTR (Kistik Fibrozis Transmembran Regülatörü) genindeki mutasyonlar nedeniyle oluşur. Normalde, CFTR geni, vücuttaki hücrelerde tuz ve su dengesini düzenleyen bir protein olan CFTR proteinini üretir. Kistik fibrozis hastalarında ise bu protein işlevini yerine getiremez.

NİPT, anne kanındaki serbest fetal DNA analiziyle CFTR genindeki mutasyonları tespit edebilir. Bu sayede, fetusun kistik fibrozis riskini değerlendirmek mümkün olur. Erken tanı, ailelere uygun genetik danışmanlık sağlayarak, doğru tedavi planlaması ve yönetimi için önemli bir adımdır.

Talasemi:

Talasemi, otozomal resesif geçişli bir grup kan hastalığıdır. Talasemiler, hemoglobin proteininin üretimini etkileyen genetik mutasyonlar nedeniyle ortaya çıkar. Hemoglobin, oksijenin vücutta taşınmasını sağlayan bir protein olup, talasemi hastalarında bu proteinin üretimi etkilenir.

NİPT, talasemilerin bazı tipleri için risk değerlendirmesi yapabilir. Örneğin, beta talasemi gibi bazı tiplerde, HBB (Hemoglobin Beta) genindeki mutasyonlar tespit edilebilir. Bu sayede, aileler talasemi riski taşıyan fetüsler hakkında bilgilendirilebilir ve gerekirse ileri tanı testlerine yönlendirilebilir

Orak Hücre Anemisi:

Orak hücre anemisi, otozomal resesif geçişli bir kan hastalığıdır. Bu hastalık, HBB genindeki belirli mutasyonlar sonucunda oluşur. Normalde, HBB geni, hemoglobin molekülünün yapısal bileşeni olan beta globin proteinini üretir. Ancak orak hücre anemisi hastalarında, bu proteinin üretimi etkilenir.

NİPT, orak hücre anemisi için risk değerlendirmesi yapabilir. HBB genindeki belirli mutasyonları tespit ederek, orak hücre anemisi riski taşıyan fetüsler hakkında bilgi sağlayabilir. Bu bilgi, ailelerin uygun genetik danışmanlık ve tedavi seçenekleri hakkında bilinçli kararlar vermelerine yardımcı olur.

NİPT ile Rh Uyuşmazlığı:

NİPT’nin yaygın olarak kullanıldığı alanlardan biri de Rh tayinidir. Rh tayini, anne adayının Rh negatif olması durumunda, fetüsün Rh pozitif olup olmadığının belirlenmesini amaçlar. NİPT, yüksek duyarlılığı ve özgüllüğü nedeniyle Rh tayini için güvenilir bir yöntemdir. Anne kanındaki serbest fetal DNA analiziyle, fetüsün Rh durumu belirlenir. NİPT’nin Rh tayini için kullanılması, Rh negatif annelerin fetüslerinde potansiyel olarak oluşabilecek Rh uyuşmazlığının erkenden tespit edilmesini sağlar.

Rh uyuşmazlığı, anne adayının Rh negatif ve fetüsün Rh pozitif olduğu durumlarda ortaya çıkabilir. Bu durumda, anne kanındaki Rh pozitif fetal kan hücreleri, anne ile fetüs arasında geçiş yaparak annenin bağışıklık sisteminin fetüsü yabancı bir cisim olarak algılamasına neden olabilir. Bu durum, anne vücudunun fetüse karşı antikorlar üretmesine yol açabilir ve bu antikorlar, ikinci ve sonraki gebeliklerde fetüsün sağlığını olumsuz etkileyebilir. NİPT ile Rh tayini, bu potansiyel riskleri belirlemek ve gerekli tedbirleri almak için kritik bir adımdır.

Duyarlılık ve Özgüllük:

NİPT’nin duyarlılık ve özgüllük açısından yüksek bir doğruluğa sahip olması önemlidir. İlk başlarda bu testlerin duyarlılık ve özgüllük seviyeleri değişkenlik gösterebilirdi, ancak teknolojideki ilerlemeler ve analiz yöntemlerindeki gelişmeler, NİPT’nin doğruluğunu artırmıştır. Bu, doğru sonuçlar elde etmek ve yanlış pozitif veya yanlış negatif sonuçları en aza indirmek açısından önemlidir.

Erken Tespit ve Tedavi:

NİPT’nin önemli bir avantajı, genetik anormalliklerin erken tespiti sayesinde anne ve bebek sağlığının korunmasıdır. Erken tanı, doğru bilgilendirme ve gerektiğinde tedavi seçeneklerinin değerlendirilmesine olanak sağlar. Bu, ailelere daha fazla bilgi verir ve gerektiğinde daha iyi bir doğum planlamasına olanak tanır.

Noninvaziv prenatal tarama testleri (NİPT), hamilelik sırasında fetusun genetik yapısını değerlendirmede kullanılan önemli bir araçtır. NİPT’nin gelişmeleri, genetik anomalilerin tespiti için daha hassas ve güvenilir bir yöntem sunmuştur. Bu gelişmeler, anne ve bebek sağlığının korunmasına yardımcı olmakta ve ailelere genetik danışmanlık ve tedavi seçenekleri konusunda daha fazla bilgi sunmaktadır. Gelecekteki çalışmalar, NİPT’nin daha da iyileştirilmesine ve genetik anomalilerin daha kapsamlı bir şekilde tespit edilmesine yönelik olacaktır.

Kaynaklar:

1. Benn P, Cuckle H, Pergament E. Non-invasive prenatal testing for aneuploidy: current status and future prospects. Ultrasound Obstet Gynecol. 2013;42(1):15-33.

2. Chitty LS, et al. Noninvasive prenatal testing for aneuploidy—ready for prime time? Am J Obstet Gynecol. 2012;206(4):269-275.

3. Norton ME, et al. Cell-free DNA analysis for noninvasive examination of trisomy.

4. Souka AP, et al. Noninvasive prenatal testing for monogenic disorders: advances and challenges. Prenat Diagn. 2017;37(1):26-38.

5. Beaudet AL. Using fetal DNA for prenatal diagnosis: History and recent progress. Genet Med. 2019;21(7):1372-1377.

6. Chiu RWK, et al. Non-invasive prenatal assessment of trisomy 21 by multiplexed maternal plasma DNA sequencing: large scale validity study. BMJ. 2011;342:c7401.

7. Prior TW, et al. Carrier screening for spinal muscular atrophy in 107,611 pregnancies: clinical trial experience. Genet Med. 2019;21(4):866-872.

8. Prior TW. Carrier screening for spinal muscular atrophy. Genet Med. 2010;12(4):263-269.

9. Lo, Y. M. D., & Chiu, R. W. K. (2012). Non-invasive prenatal diagnosis by massively parallel sequencing of maternal plasma DNA. Open Journal of Obstetrics and Gynecology, 2(3), 202-210.

10. Norton, M. E., Jacobsson, B., Swamy, G. K., Laurent, L. C., Ranzini, A. C., Brar, H., … & Wapner, R. J. (2015). Cell-free DNA analysis for noninvasive examination of trisomy. New England Journal of Medicine, 372(17), 1589-1597.

11. Chitty, L. S., & Lo, Y. M. D. (2015). Noninvasive prenatal testing for genetic disorders. Genetics in Medicine, 17(11), 855-861.

12. Hillman, S. C., McMullan, D. J., & Hall, G. (2013). Use of prenatal chromosomal microarray: prospective cohort study and systematic review and meta-analysis. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology, 41(6), 610-620.

13. Sahoo, T., Dzidic, N., Strecker, M. N., Commander, S. G., Travis, M. K., Doherty, C., … & Neill, N. J. (2016). Comprehensive genetic analysis of pregnancy loss by chromosomal microarrays: outcomes, benefits, and challenges. Genetics in Medicine, 18(9), 906-912.

14. Finning, K., Martin, P., Summers, J., & Massey, E. (2008). Non-invasive fetal RHD genotyping: diagnostic accuracy of a new 2-step PCR-based assay. Blood, 112(3), 1-7.

15. Costa, J. M., Benachi, A., Gautier, E., Jouannic, J. M., Ernault, P., & Dumez, Y. (2011). First-trimester fetal sex determination in maternal serum using real-time PCR. Prenatal Diagnosis, 31(3), 253-258.

16. Oruc, A. S., & Soysal, D. E. (2017). RhD Genotyping in RhD Negative Pregnant Women Using Cell-Free Fetal DNA from Maternal Plasma by Multiplex Real-Time Polymerase Chain Reaction. Turkish Journal of Hematology, 34(1), 72-78.

17. Palomaki, G. E., Kloza, E. M., Lambert-Messerlian, G. M., Haddow, J. E., & Neveux, L. M. (2012). DNA sequencing of maternal plasma to detect Down syndrome: An international clinical validation study. Genetics in Medicine, 14(4), 296-305.

18. Rodeck, C. H., & Nicolaides, K. H. (2015). Non-invasive prenatal testing for fetal aneuploidy – Ready for prime time? Ultrasound in Obstetrics & Gynecology, 45(1), 1-4.

Uzm. Dr. A. Ercan ARZUHAL

Biyokimya Laboratuvarı

Temmuz 5, 2023